A descoberta ajuda a explicar por que as células da placenta não conseguem "invadir" o útero adequadamente nessas duas condições relacionadas e pode levar ao desenvolvimento de testes para ajudar a identificar aqueles com maior risco e novos tratamentos para as doenças.

A pré-eclâmpsia afeta cerca de uma em cada 20 gestações em todo o mundo e é uma das principais causas de complicações na saúde materna e fetal, contribuindo significativamente para as taxas de mortalidade de mães e bebês em todo o mundo. 

A restrição do crescimento fetal, condição em que o bebê não atinge seu potencial de crescimento biológico no útero, afeta aproximadamente de 3% a 10% das gestações em países de alta renda e até uma em cada cinco gestações em todo o mundo. É uma das principais causas de complicações no útero e em recém-nascidos, incluindo natimortos.

Sabe-se que ambas as condições estão ligadas a problemas no desenvolvimento inadequado da placenta no início da gravidez, em particular à falha de células placentárias especializadas, conhecidas como trofoblasto extraviloso (EVT), em invadir o útero materno e estabelecer um suprimento sanguíneo saudável.

O professor Gordon Smith, chefe do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Universidade de Cambridge, disse: “Como parte do desenvolvimento normal, a placenta invade os tecidos do útero materno. De todos os mamíferos, os humanos têm a invasão placentária mais profunda, o que reflete as enormes necessidades de oxigênio e nutrientes para fabricar a máquina mais complexa já conhecida: o cérebro humano.

“Quando esse processo falha e as células placentárias especializadas não conseguem invadir o útero adequadamente, o resultado é uma placenta e um feto privados de nutrientes e oxigênio, levando à pré-eclâmpsia e à restrição do crescimento fetal. Mas, até agora, o motivo dessa falha na invasão permanecia obscuro.”

Para melhor compreender este processo, o Professor Smith e colegas do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia e do Centro Loke de Pesquisa do Trofoblasto da Universidade de Cambridge analisaram amostras de soro coletadas de mulheres grávidas por volta da 12ª semana de gestação, que haviam sido recrutadas para o Estudo de Previsão de Resultados da Gravidez (POPS, na sigla em inglês) no Hospital Rosie, parte do Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust.

Os pesquisadores analisaram retrospectivamente os sinais de alerta presentes nas mulheres cujas gestações foram afetadas por pré-eclâmpsia ou restrição de crescimento fetal. Suas descobertas foram publicadas hoje na revista Nature Medicine .

Os pesquisadores descobriram que baixos níveis circulantes de uma proteína conhecida como istmina-2 (ISM2), por volta do terceiro mês de gravidez, eram o indicador mais forte de que a gestação enfrentaria problemas como pré-eclâmpsia ou restrição do crescimento fetal.

A ISM2 e seu mRNA associado – uma molécula que transporta instruções do DNA para a parte da célula que produz proteínas – são produzidos quase exclusivamente na placenta e, dentro da placenta, o mRNA da ISM2 é encontrado em maior abundância nos EVTs (túbulos extravilosos). 

Para testar se essa associação era provavelmente a causa dos problemas, a equipe utilizou uma técnica laboratorial para desligar ou reduzir drasticamente a produção de ISM2 em células-tronco trofoblásticas humanas. O trofoblasto é a camada externa do embrião em estágio inicial, e essas células-tronco normalmente conseguem se desenvolver na camada externa da placenta. No entanto, embora as células ainda sobrevivessem e crescessem normalmente na ausência de ISM2, elas não conseguiram se transformar em células EVT invasivas.

Em modelos celulares 3D conhecidos como organoides placentários – essencialmente, 'mini-placentas' – as células pararam de se espalhar pelo material circundante, que imitava o útero. Em outras palavras, sem ISM2, as células perdem a capacidade de se tornarem o tipo de célula que penetra no útero e estabelece fluxo sanguíneo.

Surpreendentemente, quando células renais humanas – que normalmente não produzem a proteína – foram forçadas a produzir ISM2, elas se tornaram mais invasivas em cultura de células.

O professor Smith, que também é consultor em medicina materno-fetal no Hospital Rosie, acrescentou: “Isso tem implicações importantes para o atendimento durante a gravidez. Os níveis maternos de istmina-2 no início da gravidez são muito melhores para prever complicações do que os testes existentes, portanto, isso pode nos permitir desenvolver maneiras melhores de identificar as gestações de maior risco. 

“Isso também nos oferece uma maneira potencial de prevenir o surgimento dessas condições, caso consigamos encontrar uma forma de estimular a produção de IMS2 na placenta. Além disso, bloqueá-la pode evitar a necessidade de cirurgia para complicações em que a placenta se implanta no lugar errado, como gravidez ectópica e gravidez em cicatriz de cesárea.”

O professor Steve Charnock-Jones, do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia, afirmou: “Toda gravidez acarreta o risco de pré-eclâmpsia e restrição do crescimento fetal, e isso é ainda mais verdadeiro em países de baixa e média renda. Agora que sabemos o que dá errado, podemos estar em uma posição melhor para fazer uma grande diferença nos resultados da gravidez, protegendo a saúde e a vida de milhões de mães e seus bebês todos os anos.”

Os pesquisadores identificaram a proteína estudando uma amostra de mais de 200 mulheres que posteriormente desenvolveram pré-eclâmpsia e/ou restrição de crescimento fetal e mais de 200 mulheres com gestações normais. Os resultados foram validados pelo estudo de amostras de gestantes suecas, incluindo mais de 100 casos e 200 controles.

A pesquisa foi financiada em grande parte pela Wellcome Leap, com apoio adicional do Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde e Assistência (NIHR) do Centro de Pesquisa Biomédica de Cambridge e do Conselho de Pesquisa Médica.